Karir dalam industri hiburan
Reese dikenalkan pada industri hiburan pada umur 7 tahun, di mana ia memulai karir modellingnya. Ia membintangi beberapa iklan televisi. Pada umur 11, dia menjadi juara dalam Ten-State Talent Fair, sebuah acara pencarian bakat. Ia memperoleh peran akting pertamanya pada tahun tersebut. Perannya sebagai Danielle Trant dalam film The Man in the Moon (1991) menarik perhatian para kritikus.
Reese lalu mengikuti audisi untuk film Cape Fear (1991) arahan Martin Scorsese dan turut dibintangi oleh Robert DeNiro. Saat itu ia belum mengetahui siapa sebenarnya kedua orang tersebut. Dan ketika ia dalam pesawat untuk mengikuti audisi, dengan polosnya ia bercerita kepada orang di sampingnya bahwa ia akan mengikuti audisi dengan kedua orang tersebut. Tentu saja orang itu terkaget-kaget dan kemudian menceritakan kepada Reese tentang kehebatan Scorsese dan DeNiro. Reese benar-benar terkejut setelah mendengar cerita orang itu. Di saat audisi berlangsung Reese menjadi gugup sehingga ia pun tidak lolos kasting. Perannya kemudian jatuh kepada Juliette Lewis. Tapi untunglah ia mendapat peran dengan porsi yang lebih besar di film Jack the Bear (1993) dan A Far Off Place (1993).
Setelah lulus SMU di tahun 1994 dari Narpeth Hall, sebuah sekolah khusus perempuan di Nashville, Reese memutuskan menunda karir aktingnya dan masuk ke Universitas Stanford di mana ia mengambil jurusan Sastra Inggris. Namun kegiatan akademiknya terhenti setelah ia menerima peran di dua film, Fear (1996) bersama Mark Wahlberg dan Freeway (1996) bersama Kiefer Sutherland. Biarpun kedua film tersebut tidak terlalu sukses di box office, film-film ini mengukuhkan Reese sebagai pendatang baru yang tengah menanjak popularitasnya di Hollywood dan mengantarnya ke peran-peran lain yang lebih besar, seperti di Pleasantville (1998), Election (1999) dan Cruel Intentions (1999).
Tahun 2001 ia berperan sebagai mahasiswi Sekolah Hukum Harvard bernama Elle Woods dalam film Legally Blonde yang sukses dan dibayar 15 juta dolar AS, melambungkan namanya sebagai aktris papan atas AS. Setahun kemudian ia kembali mendapat peran utama di Sweet Home Alabama, yang perolehannya mencapai lebih dari 100 juta dolar. Lewat perannya ini dia untuk kedua kalinya dinominasikan dalam ajang Golden Globe setelah nominasi pertamanya ia dapatkan dalam film Election. Akhirnya setelah lebih dari 15 tahun berkecimpung di dunia perfilman, karirnya bersinar di tahun ini.
Perannya sebagai June Carter Cash di Walk the Line disambut pujian dari para kritikus dan juga membuatnya meraih gelar Aktris Terbaik dalam Penghargaan Oscar, Golden Globe serta BAFTA.

Trivia

Menolak peran di dua film horor, Scream (1996) dan Urban Legend (1998).
Dipertimbangkan untuk peran Juliet dalam Romeo + Juliet (1996).
Disebut sebagai salah satu penghibur terkemuka oleh E! pada tahun 2001, 2002.
Dinobatkan sebagai salah satu dari '50 Most Beautiful People' oleh Majalah People di tahun 2002.
Memiliki sebuah rumah produksi bernama Type A Film dengan Debra Siegal, yang kemudian memindahkannya ke Universal Pictures. Bersama Universal mereka akan memproduksi Sport Widow (2006) sebuah komedi romantis yang akan dibintangi dan diproduseri oleh Reese.
Semasa di SMU ia adalah seorang cheerleader.
Reese adalah nama gadis ibunya.
Muncul di iklan televisi ketika umur 7 tahun untuk sebuah toko bunga lokal di Nashville.
Steve Dontanville dari William Morris Agency – masih menjadi agennya. Mereka bekerja sama setelah The Man in the Moon (1991).
Punya seorang kakak laki-laki, John D. Witherspoon, seorang broker real-estate.
Sebagai ekstra kredit semasa SMU, ia bekerja sebagai asisten produksi untuk film Devil in a Blue Dress (1995). Sutradara Carl Franklin membalasnya dengan memunculkan Legally Blonde (2001) dalam film Out of Time (2003).
Pernah menjadi model di koran minggu, mengiklankan pakaian anak-anak dan semacamnya. Ia mengatakan hal itu sangat menyenangkan, dan ia dibayar 50 dolar sehari.
Memulai kelas aktingnya di sekolah lokal di usia 7 tahun dan di usai 9 tahun ia sudah mengikuti kelas akting untuk orang dewasa.
Anggota Persaudaraan Gamma Phi Beta.
Muncul di 4 film yang diilhami oleh judul lagu, yaitu Jack the Bear (1993), Sweet Home Alabama (2002), Just Like Heaven (2005) dan Walk the Line (2005).